Wie menschlich sind unsere Modelle?

Jun 07, 2023

Nature Reviews Bioengineering Band 1, Seite 537 (2023)Diesen Artikel zitieren

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Humanbasierte In-vitro-Modelle wie Organoide und Organ-on-Chips könnten das Potenzial haben, bestimmte Tiermodelle in der präklinischen Forschung zu ersetzen. Doch wie viel „Mensch“ braucht es in diesen Modellen?

Tiermodelle werden nicht nur routinemäßig in der biomedizinischen Forschung zur Untersuchung grundlegender Mechanismen eingesetzt, sondern sind auch das Herzstück vieler präklinischer Testprotokolle für Medikamente, medizinische Geräte oder Gewebereparatur- und -ersatztherapien. Angesichts der hohen Zahl von Arzneimitteln, die trotz bestandener präklinischer Tests an Tieren in klinischen Studien versagen, wird die Relevanz von Kleintiermodellen für die präklinische Forschung in Frage gestellt. Ungeachtet der ethischen Bedenken, die mit der Ausbeutung von Hunderttausenden Tieren einhergehen, werden diese manchmal mit fragwürdigen Krankheitsmodellen entwickelt, die den menschlichen Bedingungen kaum ähneln (obwohl die statistische Aussagekraft in vielen Tierstudien nach wie vor dürftig ist – aber das ist eine andere Geschichte).

Was sind also die Alternativen? Die Wahrheit ist, dass es lange Zeit keine wirkliche Alternative zu Tiermodellen gab. 2D-Zellkulturen, insbesondere mit von Patienten stammenden Zellen, können einige grundlegende Einblicke in die zellulären Reaktionen auf Behandlungen oder bestimmte Erkrankungen liefern; Die Zellreaktionen unterscheiden sich jedoch stark zwischen 2D-Modellen und dynamischen 3D-Geweben in einem lebenden Körper. Darüber hinaus lässt sich das Zusammenspiel der vielen verschiedenen Zelltypen in unserem Körper und ihrer Mikroumgebung nicht in einer Petrischale nachbilden. Der offensichtliche Weg ist daher, in 3D einzusteigen und mehr Akteure einzubeziehen – und hier kommt die Biotechnik ins Spiel.

Derzeit werden verschiedene biotechnologisch hergestellte, für den Menschen relevante Krankheitsmodelle mit hoher klinischer Nachahmung entwickelt, darunter Organoide, mikrophysiologische Systeme, Organe-on-Chips und 3D-gedruckte Plattformen, die sogar kombiniert werden können, um die Interaktionen mehrerer Gewebe nachzuahmen. Wichtig ist, dass sie das Auslesen und Bildgeben in Echtzeit ermöglichen, was in Tiermodellen weiterhin eine Herausforderung darstellt. Darüber hinaus werden viele anfängliche Einschränkungen dieser Plattformen, wie z. B. die mangelnde Vaskularisierung und die Beteiligung des Immunsystems, zunehmend angegangen.

Mittlerweile sind auch verschiedene Organ-on-Chip-Plattformen kommerziell erhältlich, die ein hohes Maß an Robustheit und Benutzerfreundlichkeit bieten. Allerdings fehlt solchen Modellen möglicherweise die Komplexität, die für ihre Verwendung als Vorhersageplattform erforderlich ist. Im Gegensatz dazu sind selbst erstellte Systeme möglicherweise weniger robust und standardisiert, ermöglichen aber den Entwurf maßgeschneiderter, komplexer Modelle, die für die Modellierung menschlicher Krankheiten erforderlich sind. Beispielsweise können Modelle für verschiedene Pathophysiologien eines bestimmten Organs entwickelt werden, beispielsweise für Lungenfibrose1 und Lungenödem2.

Wie Sarah Hedtrich und ihre Kollegen in dieser Ausgabe schreiben, ist es ermutigend, dass mehrere klinische Studien von Patienten stammende Krebsorganoide als Orientierungshilfe für Behandlungsentscheidungen untersuchen und für den Menschen relevante In-vitro-Modelle Eingang in die präklinische Arzneimittelprüfung finden3. Darüber hinaus könnte der jüngste FDA Modernization Act 2.0, der den Umfang akzeptierter zellbasierter Modelle in präklinischen Tests erweitert hat, die Entwicklung und Anpassung solcher Modelle weiter beschleunigen.

Allerdings gibt es (noch) kein In-vitro-Modell, das einen ganzen Menschen ersetzen kann, und es kann eine große Herausforderung sein, von einem Forscher, der an einer bestimmten Krankheit arbeitet, zunächst das entsprechende Organoid oder Organ-on-Chip zu entwickeln. Man könnte jedoch argumentieren, dass die Entwicklung eines krankheitsspezifischen Tiermodells (und das Erlernen des Umgangs damit) etwa genauso lange dauern kann wie die Entwicklung eines für den Menschen relevanten In-vitro-Modells derselben Krankheit.

Eine Umfrage unter Wissenschaftlern4, die keine Organ-on-Chip-Plattformen nutzen, ergab, dass der Mangel an gebrauchsfertigen Systemen und Produktionsanlagen sowie hohe Eintrittsbarrieren und Kosten die Hauptgründe für den Verzicht auf den Einsatz dieser Plattformen sind. Angesichts der Komplexität einiger der vielversprechendsten neuen biotechnologischen Behandlungsmodalitäten wie Immuntherapien, Impfstoffe auf Nanomaterialbasis und Gehirn-Maschine-Schnittstellen könnten Tiermodelle derzeit beispielsweise für die Untersuchung komplexer Multiorgane unverzichtbar sein adaptive Immunantworten oder neurologische Mechanismen.

„Das Ziel sollte darin bestehen, eine maximale klinische Nachahmung zu erreichen, die durch ein In-vitro-Modell, das entsprechende Tiermodell oder eine Kombination davon erreicht werden kann.“

Es bleibt also die Frage, wie „menschlich“ das Modell sein muss und was es braucht, um die Aktivierungsbarriere zu überwinden, die der routinemäßige Einsatz dieser Modelle in der biomedizinischen Forschung mit sich bringt. Möglicherweise kommt es darauf an, ob Sie Ihre Reaktion oder Ihren Mechanismus kennen. Sie können dann einfach beginnen und die Reaktion mit hoher Wiedergabetreue nachahmen und bei Bedarf eine höhere Komplexität hinzufügen5. Und selbst wenn Sie den Mechanismus nicht kennen, können In-vitro-Modelle am Menschen das genauere Testgelände bieten. Ein Paradebeispiel ist die Identifizierung des Zika-Virus-Tropismus gegenüber neuralen Vorläuferzellen in Gehirnorganoiden6, der bei Nagetieren nicht nachgewiesen werden konnte, da ihnen die zusätzliche kortikale Schicht des menschlichen Gehirns fehlt, die radiale Gliazellen enthält. Letztendlich sollte das Ziel darin bestehen, eine maximale klinische Mimikry zu erreichen, die durch ein In-vitro-Modell, das entsprechende Tiermodell oder eine Kombination davon erreicht werden kann.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Wie menschlich sind unsere Modelle? Nat Rev Bioeng 1, 537 (2023). https://doi.org/10.1038/s44222-023-00098-6

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Veröffentlicht: 09. August 2023

Ausgabedatum: August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s44222-023-00098-6

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